味觉改变的发生可能来源于肿瘤本身、肿瘤的治疗或者是其他社会和情绪的影响[3]。味觉的紊乱可以分为四个方面：味觉丧失、味觉减退、味觉障碍和味幻觉。肿瘤患者味觉和嗅觉异常的原因有很多，如感官受体细胞的损伤、神经活性的反常、锌的缺失和黏膜炎[3,4]。味觉和嗅觉的紊乱影响了很大一部分肿瘤患者的生活质量（quality of life，QOL）。 肿瘤患者的味觉敏感度一般用味阈来进行定量，而味阈可以通过化学的单盲“三滴法”（forced choice-three stimulus drop technique）或者“电味觉测试仪”（electrogustometer，EGM）来测定。其中三滴法需要调制不同浓度的甜、咸、酸、苦的溶液并让受试者分辨其与水的区别，受试者能尝出的最低浓度即为此味觉的辨别阈。EGM的工作原理为：用微电流（微安级）刺激味觉感受细胞，使其发生去极化并产生动作电位，从而引起味觉传入神经，在中枢产生味感，最小刺激电流强度可代表味阈[5]。BerteRETche MV等[6]用EGM测定110位肿瘤患者和170位健康人员，发现肿瘤患者的味觉阈限比对照组显著提高，这意味着味觉敏感性的缺失。Fernando IN等[8]测定接受进行过化疗的头颈癌患者的味阈，发现味觉损失在放疗处理中与舌头的比例显著相关[7]。Yamashita H等的研究也表明，当放射区域避开了舌头前三分之一区域时，患者几乎没有出现味觉缺失的症状。 每种基本味觉的敏感性受到肿瘤和治疗方法的影响是不同的。Steinbach S等[9]对87名接受化疗治疗的患者进行了跟踪测试，发现接受化疗后患者的4种基本味觉敏感度均显著降低，其中对咸味感知的质量下降最为明显。DeWys WD和Walters K对50名并未接受过化疗或者结束化疗至少一周时间的肿瘤患者与23名对照者的研究表明，肿瘤患者的甜味阈值显著提高，而苦味阈值有所下降[10]。Sánchez-LaraK等[11]进行了30个接受化疗患者和30个健康人的对比实验，结果发现肿瘤患者的甜味和苦味的阈值更高。图2中综合了Yamashita H，Ripamonti C等人的研究结果并将其与纽迪希亚制药（无锡）有限公司的98名健康员工的感官评测结果相比较,显示癌症患者对四种基本味觉的阈值平均值相对于健康人群均有所上升，即敏感度下降。其中苦味的差别最为明显[8,12]。通过高选择性的抑制hedgehog通路从而起到治疗作用的基底细胞癌靶向药物Vismodegib副作用之一即为改变患者味觉。研究表明Vismodegib显著降低小鼠对甜与苦的敏感度，图3[36]。 注：采用双瓶味觉测试法，其中甜味参照物为600mmol/L蔗糖溶液（A），苦味参照物为50nmol/L苯酸苄铵酰胺溶液（B）。考察标准为24小时内参照物摄入与纯水摄入的比例，引自参考文献36。 在化疗过程中，肿瘤患者报告的味觉改变包括“化学味”、“金属味”、“药味”和“苦味”。患者很难准确的描述这些味觉感受，因而很难确定它们是否属于同一种感受。金属味是接受化疗的肿瘤患者最常提及的感受，被认为是一种幻味觉。目前还不明确金属味的起源是真实的幻觉还是外部的暗示。诱发金属味觉的盐包括铁盐、铜盐和锌盐。其中硫酸亚铁（FeSO4）已经被用在食品感官评价中作为标准参照物。 Rhodes VA等[13]发现已经报道的研究中肿瘤患者有金属味觉的患病率很高，40%接受CAF（环磷酰胺+阿霉素+5-氟尿嘧啶）的患者报告了金属味，27%的接受CMF（环磷酰胺+甲氨蝶呤+5-氟尿嘧啶）的乳腺癌患者报告了苦味。Ravas-coP[14]研究发现，77％接受CAF和顺氯胺铂的肿瘤患者在1~6个疗程后报告了味觉变化，其中金属、苦、扭曲和甜味被提及最多。Jensen SB等[15]人查阅大量文献发现金属味觉的发病率在不同种类的肿瘤、不同的化疗方案以及不同的疗程阶段中高达9.7%~78%。医务工作者需要提高对此不良反应的认识来改进对患者的治疗。 患者通常会拒绝那些令他们联想到胃肠道不适症状的食物。食物厌恶通常源于食欲减退以及摄入的食物种类减少，能够引起体重丢失、营养不良。综合文献，30%~55%接受化疗和放疗的患者会有食物厌恶的症状。由于发病的具体时间、发病强度以及持续时间等在不同癌症患者中存在很大的区别，食物厌恶的模式还不能被全面地表述。Mattes RD等[16]人发现在接受化疗的76个患者中，食物厌恶出现在化疗的第一个疗程后，但持续的时间不长。Dewys WD等[17]发现，在一部分患者中食物厌恶的发病频率呈间歇式，但另一部分患者食物厌恶的症状会逐步加重。 口腔干燥不属于味觉或者嗅觉紊乱，但与味觉的变化有很高的相关性。口腔干燥相关的味觉改变的发病机制目前仍不明确，但推测源于唾液流的减少从而干扰到风味分子到嗅觉和味觉受体的运输。BerkL B[18]和Kokal WA[10]等人发现肿瘤患者的口腔干燥来源于辐射引起的唾液腺的损伤，这会导致唾液分泌的减少还有唾液黏度的增加。口干症患者的唾液比正常人蛋白浓度高很多。唾液蛋白的作用机制是已知的，通过与食物的挥发性芳香族化合物结合从而影响鼻后香气感知；因此，唾液成分的变化也可能与味觉改变相关。但这一结论有待商榷，因为其他对接受放射治疗的肿瘤患者的研究并没有检测到在辐射引起的唾液蛋白浓度或组成的变化。Fernando IN等[7]以问卷的形式评估了接受过头颈部位放疗的患者的口腔干燥情况，发现口干症的发生和强度与舌头和腮腺接受辐射的比例成显著相关。 接受化疗的肿瘤患者的感官抱怨一般被认为与化疗药物的毒性相关。尽管化疗的目的为靶向作用于快速分化的肿瘤细胞，但体内其他一些快速分化的细胞（例如肠黏膜细胞）也不可避免的会受到损伤。味觉和嗅觉的接收细胞都属于快速繁殖的细胞（繁殖周期分别为10天和30天），因此对化疗的毒性效应均高度敏感。 与味觉改变相关的抗肿瘤药物包括：顺氯胺铂、卡铂、环磷酸胺、阿霉素、5-氟尿嘧啶、左旋咪唑和氨甲叶酸。很多化疗药物在高浓度时呈苦味，一旦进入口腔或者鼻腔，便会通过唾液被尝到或者闻到。另一种药物进入嘴里的途径是通过来自于血浆的龈沟液，在咀嚼的过程中可以进入嘴或者鼻腔里[19]。 放疗像化疗一样也会损伤感官接收细胞。味觉接收细胞受到辐射刺激或损害的患者经常会抱怨有金属味觉。在放射治疗中由于嗅觉接收细胞也受到损伤，嗅觉损伤通常伴随着味觉改变[7]。 小鼠研究表明靶向药物Vismodegib可以引起味蕾大小和单位味觉细胞数量的显著减少。同时减少的还包括味蕾中的Ki67及Shh（Sonichedgehog）表达细胞，负责感知甜味和苦味的Cβ2-及α-味转导素表达细胞，负责调节甜味敏感度的T1R3、胰高血糖素样肽-1及胰高血糖素表达细胞[36]。 肿瘤的治疗方法除可能影响受体细胞外，也可能影响神经活性。鼓索神经的异常敏感可以在不需要刺激味觉受体和相应的味觉分子出现的条件下即导致特别的味觉感知[21]。肿瘤药物可能损伤神经元细胞从而改变味觉传导通路。但是味觉阈值的测试显示，接受高毒性神经药物和低毒性神经药物治疗的患者味觉灵敏度没有显著性差异[27]。 Pattison RM等[1]人的实验表明，显示出较低的苦味阈值和较好的区别气味能力的患者组有较高水平的免疫细胞衍生副产物，如血浆细胞因子、肿瘤坏死因子α、白介素1β和白细胞介素6。一项大鼠研究表明，脂多糖作为人体免疫产物的同系物，可能会激活鼓索神经。这一发现说明味觉可以通过免疫细胞衍生的副产物(细胞因子)刺激味觉神经系统来调节[1]。 味觉改变也可能源于口腔黏膜炎，这是头颈部放疗和某些化疗药物的常见并发症。黏膜炎是消化道内膜疼痛、发炎及溃疡的症状。在骨髓移植治疗中，几乎100%的患者都会由于大剂量的化疗引发口腔和胃肠道黏膜炎，约40％的患者患有溃疡性口腔黏膜炎。口腔并发症如黏膜炎、口干、水泡与肿瘤患者味觉损伤显著相关。黏膜炎损害口腔上皮细胞膜，并可能导致细胞因子在黏膜炎的部位增加氧化应激而更容易氧化。口腔上皮细胞的脂质过氧化作用产生的羰基化合物可能引起异味味觉感知的形成[1]。 锌也可能与味觉和嗅觉异常相关。许多临床观察结果支持了锌有助于维护正常味觉感知的假说。锌很容易由于肿瘤患者的高代谢率、营养不良以及恶液质而被耗尽。一些抗癌药物具有硫氢基，后者可以结合并螯合包括锌在内的重金属离子，从而中断味细胞再生。盐的平均识别阈值可能在锌耗尽后的一段时期内增加，但这种现象在锌补充后是可逆的。 Halyard MY等[20]人总结了锌的缺失导致味觉紊乱的机制。锌在DNA合成、细胞分裂和蛋白质合成等各种细胞处理中是必不可少的。缺锌导致蛋白质合成和味蕾细胞分裂的延迟，从而引起味觉的紊乱。在例如肺癌等恶性疾病中，锌很可能被肿瘤细胞消耗用以进行肿瘤细胞DNA的合成。 味觉改变是一种令人困扰的体验。在过去的研究中，有着味觉改变症状的患者常常抱怨“食物没有任何味道”、“食物吃起来像纸板”[21]。Boltong A等[22]人对10位化疗患者以及4位护理人员进行了一系列的访谈，其中首要的抱怨即为对食物的兴趣降低。Rehwaldt M等[23]人对42位接受化疗并有味觉改变症状的淋巴癌、乳腺癌、肺癌以及卵巢癌患者进行了调查，其中75%的对象认为味觉改变影响了他们进食的能力，73%的对象报告出现了食欲减退的症状。这些常见症状会显著影响患者的进食量，从而进一步导致体重丢失，营养不良并影响到患者的QOL。 体重丢失是营养不良的一个重要指标。HuangHY等[24]人观察了放射治疗对鼻咽癌患者体重的影响，在37个样本中，35个样本在放疗结束时出现了平均3.9公斤的减重，相当于自重的6.1%。一个样本由于持续接受肠内营养，在治疗阶段增加了4.3公斤，这个结果反映了摄取食物与营养对于维持患者体重的重要性。刘志敏等人对存在与不存在味觉改变症状的肿瘤患者进行了一个对比，发现在没有味觉改变的患者中，只有19.5%的患者出现了体重丢失的症状;而在出现味觉改变的患者中，这一比例高达72.59%[25]。Hut-tonJ等[26]人的研究指出，相较于没有明显味觉改变的晚期肿瘤患者，有严重味觉改变的患者平均每天少摄入1000千卡的热量，在6个月中的减重百分比高出了前者7%。结果发现有自我感知味觉困扰的患者出现营养不良的风险更高。BrisboisDT等[21]人进行了相似的研究并得出了与HuttonJ一致的结论。出现严重味觉改变的小组平均每天少摄入约700千卡的能量并多减重8%。 除了体重丢失，味觉改变对患者还有其他的影响。Rehwaldt M等[23]人发现，71%的研究对象认为味觉改变对他们去超市购买食物、做饭、吃饭、与家人休闲娱乐以及与朋友社交产生了影响。为了更全面的衡量味觉变化对肿瘤患者的影响，QOL通常被作为衡量指标。Shun SC等[35]人持续跟踪了99位接受立体定向放射治疗的肝癌患者，观察QOL的影响因素，发现在接受放射治疗前，患者的总体QOL已经偏低。经过6周的放疗后，食欲降低成为对QOL影响最大的症状之一。Zabernigg A等[27]人对197位肿瘤患者进行了“欧洲肿瘤研究与治疗组织肿瘤患者生存质量量表C30”（European Organization for Research and Treatment of Cancer QLQ-C30，EORTC QLQ）问卷调查，发现味觉改变与QOL的一些方面有着显著的关联，尤其是食欲减退和疲劳两方面。Hutton J和Brisbois DT等人运用了“食欲不振恶病质综合症治疗的功能性评价表”（Functional Assessment of Anorexia/Cachexia Therapy，FAACT）问卷对QOL进行打分。该问卷综合考察了生理状况，功能状况，社交/家庭状况，情绪状态以及与厌食恶病质相关的营养状况。两项研究得出了一致的结论，即味觉与嗅觉改变的抱怨与QOL营养相关领域的分数密切相关。有严重味觉变化的患者QOL分数降低了20~30分。调查显示改变的味觉限制了食物的摄入并可能造成严重影响并给患者带来痛苦[21,26]。 由于味觉改变能够引起营养不良并严重影响患者的QOL，通过合适的方法缓解该症状对肿瘤患者的临床护理尤为重要。 如上所述，放射治疗中的味觉改变可能是由唾液腺、口腔黏膜或者味蕾受到射线破坏引起的。一些新的技术，包括适型放疗、调强放疗以及图像引导放疗可以尽可能多的避开主要唾液腺和味觉接受器，能尽可能缩小辐射区域[1,28]。但是，这些新技术对于减轻味觉改变的功效还需要更进一步的研究。 氨磷汀，一种细胞保护制剂，被报道能够通过保护健康的器官组织不受化疗/放疗引发的氧化破坏从而有助于缓解味觉改变的症状。但同时也有研究指出氨磷汀本身会带来包括金属味觉、口腔干涩等不良反应[18,29-31]。 清除自由基以及过渡金属螯合剂疗法能够保护唾液细胞的DNA不受损害并且刺激细胞增殖，因此也有文献提到可以作为缓解味觉改变的一种方案[28]。 由于锌缺乏被发现与味觉改变相关联，很多研究考察了肿瘤患者给予含锌的药物对味觉变化的影响。Yamagata T等[32]人的研究显示，在2周化疗中接受了含锌补液输液的肺癌患者通过测量味觉阈限电信号没有出现进一步的味觉紊乱，而没有接受额外锌补给的对照组100%表现出了味觉紊乱进一步加深的症状。Ripamonti C等[12]对在头颈区域接受放疗的肿瘤患者进行了研究，发现对比接受安慰剂与接受硫化锌的患者，前者有着明显退化的味觉灵敏度，而接受硫化锌治疗的患者在放疗结束1个月后有着更快的味觉恢复。另一方面，Halyard YM等[20]人对169名接受头颈区域放疗的肿瘤患者进行的双盲安慰剂对照测试却得出了相反的结论：硫化锌对改善味觉改变的症状以及加速后续味觉恢复均没有帮助。样本量过小以及不同的评估方式也许能够解释不同结论，同时也表明有必要对锌在味觉改变中起到的影响进行深入研究。 抗氧化剂与螯合剂有可能通过减少脂质氧化从而减轻金属口感。研究表明这一类别药物中乙二胺四乙酸（ethylene diamine tetraacetic acid,EDTA）与乳铁蛋白是最有效的。有人在对22名健康成人进行的实验中发现，乳铁蛋白能够完全消除金属味道[33]。这项发现可能运用到金属味觉强烈的肿瘤患者。 氯硝西泮在神经性口腔疾病管理中的应用使其也有潜力用于减少肿瘤患者的味觉变化。坏死性肿瘤患者的味觉可能是由革兰氏阴性细菌的过渡生长造成的，这种情况下可以局部或全身使用抗生素[3]。 患者教育是管理厌食和味觉改变中一项最基本的护理原则[4]。文献中可以找到很多可能有助于患者面对味觉变化的建议与方法，表2。Rehwaldt M等[23]研究显示使用了味觉改变建议表的患者中，绝大部分（74%~87%）认为其有用。McDaniel WR等[34]人给接受化疗的乳腺癌患者播放感官信息录像带，收到了正面的反馈，这些预先的教育帮助患者对味觉改变做出更好的准备，降低了症状发生的频率，减轻了症状的困扰。研究同时指出对不同的患者应该定制不同的教育与自我看护策略。不同的治疗方式，例如化疗或者放疗，以及化疗方案的不同都会引起不同的味觉变化；而特定的护理方式针对不同的味觉变化也有不同甚至截然相反的效果[23]。不同文化、生活背景的患者针对同一种方案也可能产生不同的反应。表3归纳了应对味觉变化的总体建议。 肿瘤以及肿瘤治疗引起的味觉改变是普遍并且复杂的。很多文献对味觉改变的类型、原理以及治疗处理进行了研究。但这些研究大部分都受制于有限的样本量。不同的肿瘤类型、治疗周期、治疗方案、患者病况也为这些研究带来了过多的变量。因此想要真正了解肿瘤引发的味觉改变的本质原因还需要更深入的研究。在对肿瘤患者的护理中应该特别重视患者教育，因为它能帮助患者面对味觉变化这一症状并提升他们的QOL。在今后的肿瘤患者临床护理中，定制化的餐食及额外的营养支持有潜力成为一个热点。 参考文献 1. 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1.味觉改变的症状
1.1 味觉敏感度的改变
1.2 味觉品质的改变
1.3 厌恶食物
1.4 口腔干燥
2.味觉改变的原因
2.1 感官接受细胞的损伤
2.2 异常的神经活动
2.3 黏膜炎
2.4 锌的缺失
3.味觉改变的影响
3.1 体重丢失
3.2，QOL下降
4. 管理策略
4.1 保护健康的组织
4.2 药物治疗
4.3 患者教育与自我管理策略
5.结论